Mr. sc. dr. Igor Povrzanović

POVIJEST TRANSPLANTACIJE U SVIJETU

            "Liver, brain and heart, these sovereign thrones"
                    (W. Shakespeare, Twelfth Night, Act I, Scene 1)

 Zamjena bolesnog organa zdravim odavno je bilo nastojanje mnogih znanstvenika u prošlosti. Još iz 15. i 16. stoljeća poznati su pokušaji prenošenja kože kako bi se rekonstruirao uništeni nos (Tagliacozzi i Cortesi). Švicarac J. L. Reverdin je u 19. stoljeću prenosio male alogenične otočiće kože kako bi ubrzao cijeljenje velikih rana.

Bilo je potrebno preskočiti mnoge prepreke. Moralo se svladati spajanje krvnih žila, što je započeo M. Jaboulay u Francuskoj, a nastavio Alexis Carrel u New Yorku početkom 20. stoljeća1. Carrel je kasnije eksperimentalno transplantirao bubreg i slezenu. No, na putu se mnogo kasnije prepriječilo mnogo poteškoća, a jedna od najvećih bila je odbacivanje presatka burnom reakcijom primaoca.

Alexis_Carrel1.JPGNobelovac Alexis Carel

Prvu eksperimentalnu transplantaciju cijelog organa izveo je mađarski kirurg Emerich Ullmann u Beču 1902. godine. S kanilama je opskrbljivao organe krvlju od davatelja.

Prava era transplantacije u svijetu započinje 50-ih godina 20-og stoljeća s prvom transplantacijom bubrega (Joseph Murray) i koštane srži (Donall Thomas), a kasnije i transplantacijom drugih organa2. Nobelova nagrada za medicinu dodijeljena je tim dvama znanstvenicima i pionirima transplantacijske medicine tek 1990. godine, nakon što je presađivanje dokazano kao učinkovita metoda na tisućama uspješno liječenih bolesnika.

1963. godine postignuti su prvi rezultati u tipizaciji tkiva - Paul Terasaki iz Denvera i Jean Dausset iz Francuske (Dausset - Nobelova nagrada 1980.). Iskustva su pokazala da najbolje rezultate u presađivanju imaju identični blizanci i upravo je na njima uspješno izvedena prva transplantacija bubrega u Bostonu (Joseph Murray, 1954. g.). Murray je kasnije izveo prvu transplantaciju bubrega s umrle osobe i otvorio budućnost stotinama tisuća takvih zahvata3.

Prva gušterača uspješno je presađena 1966. (R. Lillehei i W. Kelly, Minnesota). Richard Lillehei je i začetnik transplantacije crijeva, prva učinjena 1967. g.

Transplantacija koštane srži počela je 1956. s Nobelovcem D. Thomasom u Seattlu i Georgesom Mathéom u Parizu. Prvu transplantaciju srca izveo je Christiaan Barnard 1967. godine u Capetownu u bolnici Groote Shuur (veliki sjenik), mjesec dana kasnije Norman Shumway (porijeklom iz talijanske savojske obitelji) u Kaliforniji, a 1968. Denton Cooley u Texasu. Prva transplantacija srca 1967. je i prva poznata multiorganska transplantacija – Barnard je od poginule Denise Darvall uzeo i jedan bubreg i transplantirao ga terminalno bolesnom dječaku. Pluća je prvi transplantirao Joel Cooper 1983.

Povrzanovic Vector2Richard Lillehei

Nakon svoje prve transplantacije srca, 3. prosinca 1967. g., Christiaan Barnard je zapisao: “Ovo dostignuće nije iznenadilo medicinski svijet - neprestani napredak prema tom cilju, koji su postizali imunolozi, biokemičari, anesteziolozi, kirurzi i specijalisti u mnogim drugim granama medicinske znanosti diljem svijeta, omogućio je ovaj novi uspjeh u transplantacijskoj medicini”.

1983. su demokratski članovi američkog kongresa Henry Waxman iz Kalifornije i Doug Walgren iz Pennsylvanije, na čelu s Albert Goreom iz Tennesseea, predložili donošenje zakona o poticanju kadaverične transplantacije, koji je omogućio stvaranje mreže u SAD-u za prikupljanje i alokaciju organa (zakon zvani Gore Bll). Republikanski predsjednik Reagan potpisao je zakon, a njegov osobni angažman imao je ogroman utjecaj na razvoj prikupljanja organa i povezivanje organizacija koje su se time bavile. Veliki utjecaj na Reagana imao je Thomas Starzl preko svojeg kirurškog učitelja prof. Loyala Davisa, oca Reaganove supruge Nancy. Tada je utemeljen kompjutorski registar bolesnika i liste čekanja za transplantaciju u SAD-u, u okviru organizacije UNOS-a (United Network for Organ Sharing). Započela je financijska podrška organizacijama za prikupljanje organa i istovremeno je zakonski zabranjena njihova trgovina.

Povrzanovic Vector3Norman Shumway

1985. donesen je u SAD-u zakon “Required Request Law” - obavezni pristup hospitaliziranim pacijentima da se izjasne o doniranju organa u državama New York, Oregon i Pennsylvania, a kratko nakon toga i u svim državama SAD-a.

1987. izvedena je prva “domino” transplantacija (Baltimore) - pacijent s bolesnim plućem i zdravim srcem dobio je presadak srce-pluće i donirao svoje srce bolesniku s bolesnim srcem

Trećina svih Nobelovih nagrada za medicinu u posljednje 23 godine dodijeljene su za znanstvena istraživanja i rezultate u području posredno ili neposredno vezane za transplantaciju organa (A. Carrel, P. Medawar D. Thomas, J. Murray, G. Hitchings, G. Elion, J. Dausset i mnogi drugi u bazičnim istraživanjima 90-ih godina).

Povrzanovic Vector4David Hume

Ksenotransplantacija je sredinom 90-ih godina, zbog nedovoljno dobrih rezultata i stalnog uzbuđivanja javnosti, privremeno obustavljena. Objašnjenje međunarodnih znanstvenih foruma, koje je upućeno javnosti, bilo je da "stupanj razvoja znanosti za sada ne omogućuje korištenje životinjskih organa u liječenju ljudi – istraživanja će se nastaviti".

Sve nije išlo nimalo glatko. "Per aspera ad astra" izgledao je često taj put: na sudu su završili predmeti: Hume i Shumway za uzimanje srca od umrle osobe, J. Murray za uzimanje bubrega od živog identičnog blizanca i C. Barnard zbog uzimanja srca i oba pluća. Sve je na sudovima odbačeno kao neosnovano i s vrlo jasnim sudskim obrazloženjima, korisnim za nastavak znanstvenog rada i budućeg napretka.

Povrzanovic Vector6Rene Kuss

Imam zadovoljstvo u ovom članku spomenuti gnijezdo transplantacijske medicine u Europi, bolnici "Foch" u Parizu, u kojoj su se odigrali prvi presudni svjetski i europski koraci u presađivanju organa.

1951. g. je Küss izveo u "Fochu" prvu transplantaciju bubrega od živog davatelja (uzet bubreg od nesrodnika, jer je bio razoren kanalni sustav) - bubreg je prvi puta implantiran u ilijačnu jamu, a ta se tehnika koristi i danas. 1952. g. je transplantirao bubrege šestorici bolesnika s iradijacijom cijelog tijela – troje bolesnika preživjelo je nekoliko mjeseci. Küss je 1960.izveo seriju od tri transplantacije bubrega među neidentičnim blizancima. Iste godine je izveo i prvu transplantaciju bubrega među srodnicima.

Povrzanovic Vector10Bolnica Foch na periferiji Pariza

U "Fochu" je 60-ih godina organizirana jedinica intenzivnog liječenja (Nedey’s intensive care unit, Küssov tim), u kojoj su nezavisni specijalisti prvi u Europi postavili princip uzimanja organa od bolesnika u stanju kome IV. stupnja (električna aktivnost odgovarajuća moždanoj smrti).

U istoj je bolnici 1965. veliki broj liječnika, podržan s legendarnim Georgesom Mathéom, prisilio upravu da dozvoli uzimanje organa od umrlih. Franco-američka fundacija u Fochu privukla je tih godina velika imena kao poznatog kardiokirurga Guy Alexandrea (prva kadaverična tx srca) i druge.

 

IMUNOSUPRESIVNA SREDSTVA

Povrzanovic Vector11Sir Roy Calne

Razvoj imunosupresije bio je pokrenut razmjerno kasno. Nove spoznaje u imunologiji i novi napreci u otkrivanju inumosupresivnih lijekova omogućavali su sve bolje rezultate u presađivanju vaskulariziranih organa i supresiji reakcije odbacivanja.

Peter Medawar iskoristio je efekte kortikosteroida (v. kasnije), a Roy Calne i Joseph Murray su radili na primjeni imunosupresiva azatioprina već 50-ih godina.

Voronoy je nakon eksperimenata s transplantacijom bubrega u Kijevu oko 1950. izjavio: "Odbacivanje je imunološki proces".

1951. je Kuss izjavio: "U aktualnom trenutku znanosti, jedini razumni temelj za transplantaciju bubrega je među monozigotnim blizancima, zbog njihove identične genetske strukture".

Kronološki razvoj imunosupresivnih lijekova izgledao je otprilike ovako:

Cjelovita povijest imosupresije u transplantacijskoj medicini i dalje se piše. Opsežna istraživanja su u toku. Iznenađenja će svakako biti velika.

PERFUZIJA I PRESERVACIJA ORGANA

Povrzanovic Vector12Folkert Belzer

Èak 1935. g. započela je prva preservacija tkiva pothlađivanjem. Zanimljivo je da je već 1937. primijenjena prva eksperimentalna perfuzijska tehnika za preservaciju organa - Alexis Carell i Charles Lindbergh (legendarni pilot), u SAD-u. 1966. g. konstruiran je recirkulacijski stroj za perfuziju organa (Belzer, Hofman i Owens, San Francisco).

60-ih godina su preservaciju i otopine ispitivali Pegg i Calne u Cambridgeu, Belzer u San Franciscu, Collins u Los Angelesu, Starzl u Denveru, Marshall u Melbourneu i Halasz u San Diegu.

Razne otopine za preservaciju organa imale su za cilj perfuziju vaskularnog stabla, smanjenje njegovog oštećenja i podhlađivanje tkiva. Istraživanja na tom planu uvelike su doprinijela kvaliteti rezultata u presađivanju. Ovako otprilike izgledaju ti podaci:

*(podcrtane otopine najčešće su se koristile).

MOŽDANA SMRT I PRIKUPLJANJE ORGANA S UMRLIH OSOBA

Već je Harvey Cushing4 početkom 20. st. zapazio da kod velikog povećanja intrakranijskog tlaka prekid disanja nastaje prije zastoja srčane funkcije. 1954. je Keith Simpson5 u Engleskoj upozorio na to da “život traje dok je održana cirkulacija oksigenirane krvi u centrima moždanog debla”. 1959. godine su dva francuska liječnika opisala stanje “coma dépassé” 6 (doslovno: stanje, nešto više od kome). Za takve bolesnike govorilo se da “izgledaju kao leševi s dobro punjenim pulsom”.

1965. g. donesen je Americi Uniform Gift Act (UAGA), koji je odredio obaveznu dozvolu najbližih rođaka za dobivanje organa. Ustanovljena je donorska kartica i to je zakonski omogućilo postmortalno darivanje organa i uzimanje organa od umrle osobe.

Godine 1968. su u Americi na razini cijele države postavljeni kriteriji za moždanu smrt. Ad hoc Komitet harvardske medicinske škole je napisao "definiciju ireverzibilne kome"7 - sadržavala je kriterije odsutnosti spontanog disanja i kretnji, odsutnosti odgovora na podražaje, široke zjenice, gubitak cefaličnih i dubokih tetivnih refleksa. Deklaracija iz Sydneya iste godine bila je prilog razumijevanje moždane smrti. 

1971. doneseni su Minnesota kriteriji moždane smrti, čiji je zaključak bio da kod pacijenta s ekstenzivnom intrakranijskom lezijom nepopravljivo oštećenje moždanog debla označuje “točku bez povratka” i da se dijagnoza može temeljiti na kliničkoj procjeni. Te godine su Mouhandas i Chou definirali kriterije moždane smrti na osnovu kliničkih testova – naglašavali su ulogu moždanog debla.

1972. g. utemeljena je donorska kartica u SAD-u za svih 50 država, radi postmortalnog doniranja organa – mogla ju je potpisati svaka osoba iznad 18 godina kako bi zakonski pristala postmortalno donirati svoje organe.

1977. donesena je Američka kolaborativna studija: kriteriji koji omogućuju dijagnozu moždane smrti.

1976. donesen je Prvi memorandum Pravilnika Ujedinjenog Kraljevstva, a 1979. g. Drugi memorandum Pravilnika Ujedinjenog kraljevstva o moždanoj smrti (UK code)8. Ovi kriteriji bazirali su se samo na smrti moždanog debla.

1981. g. su ponovno postavljeni kriteriji moždane smrti u SAD-u (President’s Commission for Study of Ethical Problems in Medicine and Biomedical Research). 1978. g. je Nacionalna konferencija za zakonodavstvo SAD-a postavila Uniform Brain Death Act, koji je kardiopulmonalnu smrt proširio prema moždanoj smrti. Iste godine je uveden i Uniform Determination of Death Act i ovaj je zakon prošao Kongres 1980. g.

The President’s Commission for the Study of Ethical Problems in Medicine and Biomedical and Bihavioral Research objavio je 1981. Guidelines for the Determination of Death, koji kaže "Prvo, osoba s prekidom cirkulacijske i respiracijske funkcije i drugo, osoba s nepovratnim prekidom funkcije cijelog mozga, uključujući i moždano stablo, mrtva je". U drugoj verziji: "kada se kariopulmonalne funkcije umjetno održavaju, moraju se primijeniti neurološki kriteriji kako bi se ustanovilo da li je funkcija mozga ireverzibilno prekinuta".

Time je povijesno razdoblje o moždanoj smrti uglavnom završilo.

 * * * * * *

 Osvrnimo se pak na neke povijesne osobe, koje su svaki na svoj način i na svom polju rada sukcesivno označile razvoj transplantacijske medicine.

 

Vladimir Petrovič Demikov, ruski fiziolog (1916.- 1986.)

Prva polovica 20. st. bilo je doba intenzivnog rada u fiziologiji i eksperimentalnoj kirurgiji. Mnogi su znanstvenici i istraživači širom svijeta radili po eksperimentalnim laboratorijima kako bi otkrili načine alternativnog liječenja unutar postojećih ograničenih mogućnosti. Između 1940. i 1960. moskovski fiziolog Demikov je započeo čitavu seriju ingenioznih pokusa na toplokrvnim životinjama, uglavnom na psima, koji su otkrivali prve mogućnosti za intratorakalni kirurški rad.

Povrzanovic Vector7Vladimir P. Demikov

Rođen je 1916. Započeo je studij biologije potaknut uspjehom i saznanjima Nobelovca Pavlova. 1937. godine je kao student u moskovskom Institutu za biologiju, u svega 21-oj godini života razvio prototip mehaničkog srca, koje je ugradio u eksperimentalnu životinju. Ovi uspjesi omogućili su mu da postane voditeljem Odjela za humanu fiziologiju moskovskog sveučilišta, kojega je do tada vodio Ivan P. Pavlov. Iste godine eksperimentalno je implantirao srce u preponsku regiju, ponovivši tako Carrelov uspjeh i tvrdeći da je prirodno da se to isto učini intratorakalno. Krenula je tako serija pokusa, među kojima je bilo i en bloc presađivanje srce-pluće s prvim kardiopulmonalnim bajpasom. Sljedećih nekoliko godina proveo je na stotine pokusa, koji su sadržavali jednostranu heterotopičnu transplantaciju srce-pluća, jednostranu transplantaciju pluća, plućnog režnja i ortotopičnu i heterotopičnu transplantaciju srca. Kod nekih pokušaja životinja je uspjela preživjeti čak 30 dana. Jedno istraživanje uključivalo je i aorto-koronarne anastomoze uz pomoć umetaka. Izveo je 22 transpantacije srca kod pasa, no samo dva su funkcionirala svega nekoliko sati.

Povrzanovic Vector8Kontroverzna fotografija, koja je izazvala mnoge polemike, objavljena je u Time-u 1955.

1955. godine Demikov je implantirao gornji dio tijela s prednjim nogama sasvim mladog psa na vrat njegove majke9. Fotografija tog pokusa izazvala je, naravno, konsternaciju u javnosti i veliku skepsu znanstvenog svijeta.

Pionirski pokusi, koje je u tolikom broju i opsegu Demikov izveo prije sredine stoljeća transplantacijske kirurgije, otvorilo je, nakon objavljivanja njegovih iskustava u SAD-u 60-ih godina, put novim eksperimentima u zapadnom svijetu i postupni razvoj prema prvim presađivanjima vaskulariziranih organa kod čovjeka.

Njegova istraživanja su uspjela samo ograničeno, dijelom zbog nepoznavanja imunogenih reakcija. Cijeli je život posvetio razvijanju torakalnih kirurških postupaka. Njegov eksperimentalni opus uključuje rad na umjetnom srcu, transplantaciju jetre i bubrega, upotrebu prvih staplera za vaskularne anastomoze, korornarnu revaskularizaciju i kardiopulmonalnu transplantaciju. Svoja saznanja objavio je svijetu 1960. godine s radom pod nazivom "Eksperimentalna transplantacija vitalnih organa"10. Djelo je u New Yorku prevedeno na engleski jezik 1962. g. Odmah nakon toga, Christiaan Barnard posjetio je Demikova i nakon svoje uspješne transplantacije srca, napisao: "Ako postoji otac transplantacije srca i pluća, svakako je to Demikov sa svojim velikim eksperimentalnim iskustvima".

Povrzanovic Vector9Stapleri za vaskularne anstomoze koje je proizveo ing. V. F. Gudov

Najprije političke prilike, a zatim II. Svjetski rat, pa željezna zavjesa dugog hladnog rata ograničili su ovog upornog istraživača i izvanrednog znanstvenika na izolaciju laboratorijskog rada i na izostanak priznanja i službenog interesa za njegova otkrića11. Umro je zaboravljen i napušten. Dimenzija njegovog djela nije bila shvaćena. Bio je znanstvenik ispred svog vremena i danas predstavlja jedno od najvećih imena fiziologije i kirurgije u povijesti. Internacionalno društvo za transplantaciju srca i pluća dodijelilo je 1989. posthumno Demikovu "priznanje za vodeću ulogu u razvoju intratorakalne transplantacije i korištenje umjetnog srca".

SIR PETER BRIAN MEDAWAR, (1915—1987)

Povrzanovic Vector13Nobelovac Sir Peter Medawar

Sir Peter Brian Medawar, britanski imunolog, rođen u Brazilu, djelomično arapskih korijena, dobitnik Nobelove nagrade za medicinu i fiziologiju 1960. godine, bio je zoolog. Medawar je uz to pisao o znanosti i filozofiji. Nagradu je skupa s Australcem Sir Frankom Macfarlaneom Burnetom dobio za otkriće akvirirane imunološke tolerancije. Njegov rad je započeo još 1949. godine s hipotezom da stanice u sasvim ranoj dobi postepeno stječu sposobnost razlikovanja vlastitog tkiva od stranih stanica. 1953. je otkrio da odrasle životinje, kojima se u ranoj dobi uštrcavaju strane stanice, prihvaćaju presadak kože od davatelja tih stanica.

Iako je još 1933. uočena “inkomapatibilnost između tkiva davatelja i primatelja” (Frank Mann, Rochester, Minnesota), Medawar je konstatirao da je odbacivanje imunološka reakcija. Njegovi radovi vodili su prema prvim pokušajima da se promijene imunološki mehanizmi kako bi se potisnuli procesi odbacivanja presađenog tkiva. 1951. godine otkrio je da kortikosteroidi oslabljuju i suprimiraju tu imunološku reakciju i odgađaju imunološku obranu kod transplantata kože u životinja. Medawarovo djelo predstavlja tako uvod u razvoj imunosupresije. Genijalno otkriće da imunološki sustav prepoznaje da je presadak strano tkivo koje mora biti uništeno, omogućilo je daljnji razvoj mnogih specijalnosti prema transplantaciji tkiva i organa.

 

THOMAS STARZL

Povrzanovic Vector14Thomas Starzl i koordinator Paul Taylor

Rođen je 1926. u Le Marsu u Iowi u obitelji čeških emigranata u drugom koljenu i nakon studija u Montani započeo s radom u Chicagu i Baltimoreu. Nastavio je u Miamiu na Floridi i vratio se ponovno na Northwestern sveučilište u Chicagu, gdje je boravio do 1961. U Denveru u Coloradu prvi je puta transplantirao jetru 1963. - pacijent je živio 29 dana. 1967. g. transplantirao je doniranu jetru od umrle osobe 19-mjesečnoj djevojčici s karcinomom jetre. Uspio je to uz pomoć kombiniranih imunosupresiva. To je otvorilo veliku nadu za terminalne jetrene bolesnike, no za Starzla je to bio sam početak. U Denveru je Starzl izveo preko tisuću transplantacija bubrega. To su bile u svijetu prve značajne brojke na polju presađivanja bubrega, s konzekutivnim konzistentnim iskustvima. U dvije velike denverske klinike izveo je u to vrijeme preko dvije stotine transplantacija jetre.

Povrzanovic Vector15Thomas Starzl

Do ere Thomasa Starzla i transplantacije jetre, hepatologija nije ni postojala kao znanost. Starzl je donio bolje razumijevanje funkcije jetre nego bilo koji liječnik do tada. Postavio je nove koncepte u hepatološkoj znanosti i praksi. Zbog početnih neuspjeha i punom klinikom tamnožutih i krajnje iscrpljenih bolesnika, u Denveru ga je u grupi napustilo svih 40-ak revoltiranih i razočaranih anesteziologa i intenzivista. Taj udarac uspio je neutralizirati obnovivši taj gubitak novom grupom stručnjaka u svega tri mjeseca.

Starzl je u nekim iznimnim slučajevima predložio i provodio en bloc implantaciju jetre, pankresa, želuca, tankog crijeva i kolona – pokazalo se da transplantirana jetra u ovim slučajevima djeluje imunoprotektivno. 1968. g. izveo je prvu kombiniranu transplantaciju jetre i bubrega.

Njegovo znanje prenosio je na mlađe svojom odvažnošću i beskrajnom marljivošću, rijetko viđenom vizijom, energijom i upornošću. Uveo je novi postupak za bolesnike s ekstenzivnim abdominalnim malignitetom, pri čemu je transplantirao istovremeno niz organa. 1983. godine objavio je tehniku multiorganske eksplantacije, koja je omogućila dobivanje niza organa radi presadbe brojnim primateljima. Ta se tehnika u svom osnovnom konceptu koristi i danas. Razvio je tehnike presađivanja pankreasnih stanica i tankog crijeva. Utemeljio je nova načela u preservaciji i prikupljanju organa. Prvi je 1984. godine, transplantirao u istom aktu srce i jetru. Jednom od njegovih suradnika (tamnoputom Paulu Tayloru) dodijelio je krajem 60-ih godina ulogu koja gotovo u potpunosti odgovara današnjem transplantacijskom koordinatoru. Pisao je: "Da li je etično štetiti živima umjesto uzimati organe od umrlih?"

Odredio je nove temelje kontroliranja odbacivanja presatka i ponudio novi pristup boljem razumijevanju patoloških procesa. Prepoznao je uzročne veze imunosupresije u razvoju posttransplantacijske limfoproliferativne bolesti i oportunističkih infekcija. Uveo je pojam mikrorhimerizma u tumačenju toleriranja presađenog organa. T. Starzl je napisao: "Ako se ovakav trend nastavi, neće biti opravdano korištenje živih davatelja".

Unatoč pesimizmu, koji se širio svijetom s obzirom na mogućnosti alogenične transplantacije, Starzl je uspješno uveo supresiju odbacivanja azatioprinom (Imuranom, BW 57-322) kao dodatkom kortikosteroidima. Kasnije je prednizon kombinirao s antilimfocitnim serumom i ciklosporinom (1982). Ovu uspješnu kombinaciju lijekova preveo je iz eksperimentalne faze u općeprihvaćeni tretman terminalnih bolesnika sa zakazivanjem jetre, bubrega i srca. To je kasnije otvorilo put drugim kirurzima za presađivanje gušterače i pluća. Od 1986. Starzl je ispitivao imunosupresiv pod nazivom FK 506, kasnije generičkim imenom nazvan tacrolimus ili zaštićenim Prograf (Fujisawa). Taj je moćni imunosupresivni lijek 1994. godine službeno prihvaćen u liječenju bolesnika: tacrolimus je bitno poboljšao neprihvatljivo visok stupanj odbacivanja niza organa, osobito na polju transplantacije crijeva.

Od 1981. g. Starzl se zbog niza poteškoća u Denveru radi boljih uvjeta rada preselio u Pittsburgh u Pennsylvaniji. Tu je vodio tada najveći transplantacijski program u svijetu. Od kraja 80-ih godina potpuno se posvetio istraživačkom radu. Već ranih 60-ih godina eksperimentirao je s ksenotransplantacijom, no prve je uspjehe postigao eksperimentima na majmunima tek ranih 90-ih godina. Posljednja njegova istraživanja bila su na području himerizma, proučavanja odnosa i tolerancije između stanica davatelja i primatelja. Saznanja do kojih je došao, predstavljaju važan doprinos transplantacijskoj imunologiji. Danas pitsburški transplantacijski institut nosi njegovo ime.

Starzl je nesporno utemeljitelj suvremene transplantacijske medicine i njegovo djelo predstavlja najveći pojedinačni doprinos u novijoj eri transplantacije, od prvog presađivanja bubrega 50-ih godina do danas. Nosi neslužbeni naziv "oca transplantacije", čovjeka koji je uvijek djelovao ispred svog vremena. Svi njegovi doprinosi naišli su na globalno priznanje i široku primjenu. 1999. godine Starzl je bio proglašen najcitiranijim znanstvenikom u kliničkoj medicini. Od 1981. godine do 1999. njegovi su radovi citirani u svjetskoj literaturi preko 27 tisuća puta. U poznatoj knjizi "Tisuću godina, tisuću ljudi", s osobama koje su označili prošli milenij, Starzl je svrstan na 213. mjesto. U svojoj autobiograskoj knjizi The puzzle people12 opisao je burno razdoblje razvoja presađivanja, u kojem je bio nezaobilazni protagonist.

LITERATURA

1.    Küss R, Bourget P. L’histoire de transplantation, Sandoz laboratories, 1992.

2.    Povrzanović I. Povijest transplantacije, www.hdm.hr

3.    Haeger K. History of surgery, Bell Publishing, New York, 1988.

4.    Cushing H. Some experimental and clinical observations concerning states of increased intracranial tension. Am J Med Sci 1902; 124:375-400.

5.    Simpson K. The moment of death – a new medicolegal problem. Acta Anaestesiol Scand 1968; 29 suppl:361,

6.    Mollaret P, Goulon M. Le coma dépassé. Rev Neurol 1959; 101:3

7.    Ad hoc Committee of the Harvard medical school. A definition of irreversible coma. JAMA 1988; 205:85.

8.    Pallis C, Harley DH. Smrt moždanog debla, hrv. izdanje, Med. naklada, Zagreb, 2001.

9.    Abbo CM, Valdez AB, Previo VN. Historia de la cirurgia, 23; 2001:120

10.    New York Consultants Bureau Enterprises. Demikhov VP. Experimental transplantations of vital organs. New York, USA 1962.

11.    Konstantinov IE. A mystery of Vladimir P. Demikhov: the 50th anniversary of the first intrathoracic transplantation. Ann Thor Surg, 65; 1998. 1171-1177.

12.    Starz T The puzzle people, Univ. Pittsburgh Press, 1992. g.

 

Dr. sc. Petar Orlić

POVIJEST TRANSPLANTACIJE U HRVATSKOJ

Transplantacija organa jedna je od najvećih tekovina 20-og stoljeća. Prva transplantacija bubrega od jednojajčanog blizanca izvršena je 1954. u Bostonu. Masovnija transplantacija bubrega mogla je početi tek nakon što je otkriven način imunosupresije, najprije zračenjem bolesnika, a zatim kemijskim i biološkim sredstvima. Prva uspješna transplantacija bubrega od živog srodnog davatelja uslijedila je 1959., a od umrle osobe 1962., obje u Bostonu.

Osnovu za razvoj transplantacije bubrega pružila je redovita dijaliza koja se organizirala u mnogim zemljama širom svijeta. U Rijeci je redovita dijaliza započela radom u jesen 1966. godine pod vodstvom prof. dr. Jerka Zeca. To je bio prvi korak u liječenju bolesnika s terminalnom insuficijencijom bubrega. Pripreme za transplantaciju bubrega odvijale su se kroz svladavanje kirurške tehnike na eksperimentalnim životinjama, posjetama i boravkom u inozemnim centrima za transplantaciju. Proširenje centra za dijalizu i odvajanje prostora za izolacijsku sobu, kao i osnivanje laboratorija za tipizaciju, predstavljale su neposredne pripreme uoči prve transplantacije bubrega 30. siječnja 1971. pod vodstvom prof. dr. Vinka Frančiškovića. Brz oporavak tog bolesnika dao nam je poticaj za dalji rad. Bolesnik je umro 14 i pol godina kasnije od maligne bolesti s funkcionirajućim transplantiranim bubregom.

Prateći stanje u inozemnim centrima bilo nam je jasno da se masovnost transplantacije bubrega može ostvariti korištenjem umrle osobe kao davatelja organa. Priliku za to iskoristili smo polovinom svibnja 1972. i učinili prvo presađivanje bubrega od umrle osobe. Idućih godina, suprotno našim očekivanjima, brže je rastao broj transplantacija sa živog davatelja nego od umrle osobe. To je bila posljedica dolaska na transplantaciju mnogih bolesnika iz drugih krajeva Hrvatske i ostalih republika bivše države. Pored te činjenice koristili smo svaku podobnu umrlu osobu kao davatelja bubrega. Budući da se smrt davatelja utvrđivala u to vrijeme samo na temelju zastoja srca, rezultati su bili opterećeni posljedicama neizbježne redovite tople ishemije i nepostojanja kvalitetne otopine za preservaciju organa.

Nesebično smo hrabrili i pomagali ostale centre u počecima njihove aktivnosti na transplantaciji bubrega - 1973. centar u Zagrebu, a poslije u Skoplju, Sarajevu i Novom Sadu. Na transplantaciju od umrle osobe pozivali smo bolesnike prema kompatibilnosti. Trudili smo se organizirati transplantaciju bubrega po ugledu na druge zemlje. Pokušaj u tom pravcu bilo je osnivanje jugoslavenske zajednice za transplantaciju – Jugotransplanta sa sjedištem u Rijeci, a nakon više godina u Sarajevu.

Pred kraj sedamdesetih započinje, u laboratoriju za tipizaciju KBC-a Zagreb, tipizacija DR lokusa. Time su stvoreni uvjeti za još bolje praćenje kompatibilnosti u HLA sustavu između davatelja i primatelja organa.

Aktivnost Jugotransplanta na izmjeni bubrega među centrima nije bila velika zbog malog broja zahvata u ostalim centrima. Međutim pomogao je afirmaciji transplantacije bubrega kao metode liječenja. Pridonio je pripremanju prvog zakona, koji je regulirao pitanje transplantacije sa živog i umrlog davatelja. Hrvatska je imala vodeću ulogu u donošenju zakonskih akata na polju transplantacije. Prema tom modelu, i ostale republike donosile su svoje zakone. Pitanje davalaštva s umrle osobe bilo je temeljeno na informiranom pristanku. Tih se godina započelo korištenje umrlih osoba, kojima je utvrđena moždana smrt. To se pokazalo dobrim zbog ranije funkcije bubrega u većem dijelu bolesnika i pridonijelo je poboljšanju rezultata preživljavanja. Bila je to i osnova na kojoj se moglo početi pripremati transplantaciju ostalih organa. Tri godine kasnije donijet je i Pravilnik o pobližim medicinskim kriterijima i načinu utvrđivanja nastanka smrti osobe od koje se mogu uzimati dijelovi tijela radi presađivanja u svrhe liječenja.

Ranih osamdesetih izveli su zagrebački dijabetolozi i imunolozi iz Instituta "Ruđer Bošković", transplantaciju pankreasnih otočića. 1982. započinju zagrebački hematolozi, pod vodstvom prof. dr. Borisa Labara, transplantaciju koštane srži. U to vrijeme počinje i suradnja naših laboratorija za tipizaciju u Collaborative transplant study pod vodstvom prof.dr. Opelza iz Heidelberga. Ta suradnja se dobro odvija sve do današnjih dana.

Sredinom osamdesetih počeo je, uz laboratorij za tipizaciju Urološke klinike KBC-a Zagreb pod vodstvom akademika Andrije Kaštelana, s radom Referentni centar za transplantaciju Republike Hrvatske koji prikuplja i obrađuje materijal iz pojedinih centara i objavljuje izvješće o aktivnostima u protekloj godini.

U to smo vrijeme uveli u imunosupresivno liječenje, nakon transplantacije bubrega, novi lijek ciklosporin. Nekoliko je godina potrajala prilagodba na taj lijek i poboljšanja koja je razvijao sam proizvođač. Usprkos više vidova toksičnosti, ciklosporin je dao veliki doprinos razvoju transplantacije zbog poboljšanja rezultata preživljavanja bubrega i ostalih organa, čija je transplantacija bila gotovo zastala. Nakon ciklosporina otkriveno je još nekoliko imunosupresivnih lijekova koji su pridonijeli jačini i selektivnosti djelovanja, što je rezultiralo sve boljim rezultatima preživljavanja i sve manje sporednog djelovanja i komplikacija.

Na inicijativu udruženja bolesnika na dijalizi i nakon transplantacije, započela je aktivnost na izmjeni postojećeg zakona o transplantaciji zbog nedovoljnog broja bubrega od umrle osobe. To je rezultiralo izmjenom zakona, koja je dovršena pred kraj 1988. Novi zakon davalaštvo temeljio se na pretpostavljenom pristanku, ako se osoba za života nije protivila da bude davatelj nakon smrti. Za one koji nikako ne mogu prihvatiti da budu davatelji nakon smrti, predviđeno je da se upišu u registar osoba koje odbijaju mogućnost davalaštva. Do sada se nitko od građana Hrvatske nije upisao u registar, a u praksi još uvijek nije rijetkost da se obitelj protivi donaciji organa.

Prvu transplantaciju srca izvršila je grupa pod vodstvom prof. dr. Josipa Sokolića 1988. g. u KBC-u Zagreb. Dvije godine kasnije u istoj ustanovi izvršena je transplantacija jetre pod vodstvom prof. dr. Vuka Borčića. Transplantacijom srca i jetre, dva vitalna organa bez mogućnosti supstitucijskog liječenja, postavila je pred reanimatore u jedinicama intenzivnog liječenja nove zahtjeve za kvalitetnom pripremom davatelja u cilju što bolje vitalnosti organa.

1990. započela je u laboratoriju za tipizaciju KBC-a Zagreb DNA tipizacija, koja predstavlja daljnji napredak u kvaliteti HLA tipizacije.

1991. izvršio je u doc. dr. Nikica Gabrić prvu transplantaciju rožnice u Zavodu za oftalmologiju bolnice "Sveti Duh" u Zagrebu. Prvih godina su presađivali svježu rožnicu. Otvaranjem Lion’s hrvatske očne banke 1995. stvoreni su suvremeni uvjeti za presađivanje rožnice.

1991. g. dolazi do osamostaljenja Hrvatske. To je, nažalost, popraćeno ratom koji je ostavio negativne posljedice na svekolikom životu zemlje. Nastavili smo aktivnost na transplantaciji, ne uzimajući kao davatelje žrtve rata. Tijekom rata, pred kraj 1993., izvršili smo u KBC-u Rijeka simultanu transplantaciju bubrega i pankreasa u bolesnika s terminalnom renalnom insuficijencijom, izazvanom dijabetičkom nefropatijom. Dio kardiokirurškog tima iz KBC-a Zagreb pod vodstvom doc. dr. Željka Sutlića prešao je u Kliničku bolnicu Dubrava i nastavio aktivnosti na transplantaciji srca. U Ortopedskoj bolnici Lovran počinju se ugrađivati masivni transplantati kosti od umrle osobe. Do tada su alogeničnu kost upotrebljavali samo za spongioplastiku.

1996. počinje s radom Hrvatska donorska mreža u Općoj bolnici u Puli pod vodstvom prim. dr. Igora Povrzanovića. Zadatak joj je edukacija zdravstvenog osoblja i promicanje transplantacije u javnosti s ciljem da se poveća broj davatelja organa. Inaugurirali su hrvatsku donorsku karticu.

1998. su imenovani transplantacijski koordinatori u svim zdravstvenim ustanovama kako bi se mogli iskoristiti potencijalni davatelji organa. Te je godine grupa stručnjaka napisala Naputak za eksplantaciju organa kao svojevrsni priručnik za koordinatore i ostale, koji djeluju na polju transplantacije. Nacionalni koordinator imenovan je 2000. godine. Time je konačno stvorena organizacija koja bi trebala svojim radom pomoći u daljnjem razvoju transplantacije u Hrvatskoj.

 1998. javlja se ponovno transplantacija jetre s timom iz Kirurške klinike KB-a Merkur, pod vodstvom prof. dr. Leonarda Patrlja. 2003. g. su zajedno s urolozima KBC-a Zagreb izveli po prvi put, u Zagrebu, simultanu transplantaciju bubrega i pankreasa.

2001. izvršena je u KBC-u Zagreb segmentalna transplantacija jetre od živog srodnog davatelja. Ovaj je tip zahvata namijenjen liječenju djece.

Pregled povijesti transplantacije u Hrvatskoj završavamo s transplantacijom pluća 2002. u Klinici za plućne bolesti Jordanovac u Zagrebu pod vodstvom prof. dr. Zorana Slobodnjaka.

U tri desetljeća stvorena je osnova za dalji razvoj transplantacije. Liječnici će i ubuduće činiti najviše što mogu. O mnogim okolnostima ovisi koliko će se to znati iskoristiti.

Tablica 1. Kronološki slijed prekretnica u razvoju transplantacije u Republici Hrvatskoj

1971.    Transplantacija bubrega od živog srodnog davatelja (Klinika za kirurgiju, KBC-a Rijeka).

1971.    HLA - A,B tipizacija i osnivanje laboratorija za tipizaciju (Laboratorij za tipizaciju tkiva, Zavod za tansfuzijsku medicinu, KBC-a Rijeka).

1972.    Transplantacija bubrega od umrle osobe (Klinika za kirurgiju, KBC-a Rijeka).

1975.    Transplantacija bubrega od žive nesrodne osobe, tzv. raspoloživog bubrega ("Free kidney") (Klinika za kirurgiju, KBC Rijeka).

1978.    Jugoslavenska zajednica za transplantaciju – Jugotransplant 1979. HLA-DR tipizacija (Zavod za tipizaciju tkiva, Klinika za urologiju, Klinike i zavodi Rebro, KBC Zagreb).

1980.    Zakon o uzimanju i presađivanju dijelova ljudskog tijeka u svrhu liječenja.

1980.    Transplantacija pankreasnih otočića (Sveučilišna klinika za dijabetes i bolesti metabolizma "Vuk Vrhovac" i Laboratorij za endokrinologiju i transplantaciju, Institut "Ruđer Bošković").

1982.    Transplantacija koštane srži (Zavod za hematologiju, Interna klinika, Klinike i Zavodi Rebro, KBC Zagreb).

1982.    Početak suradnje s "Collaborative transplant study u Heidelbergu.

1983.    Pravilnik o pobližim medicinskim kriterijima i načinu utvrđivanja nastanka smrti osobe od koje se mogu uzimati dijelovi tijela radi presađivanja u svrhe liječenja.

1983.    Početak rada Referentnog centra za transplantaciju u Zagrebu.

1984.    Uvođenje ciklosporina u imunosupresivno liječenje (Klinika za kirurgiju, KBC Rijeka).

1985.    Početak objavljivanja godišnjih izvješća Referentnog centra o transplantacijskoj aktivnosti.

1985.    Uzimanje reseciranih dijelova kosti od živih davatelja za presađivanje u svrhu spongioplastike (Klinika za ortopediju, Lovran).

1988.    Transplantacija srca (Klinika za kardijalnu kirurgiju, Klinike i zavodi Rebro, KBC Zagreb).

1988.    Zakon o izmjenama i dopunama Zakona o uzimanju i presađivanju dijelova ljudskog tijela u svrhu liječenja.

1990.    Transplantacija jetre (Zavod za abdominalnu kirurgiju i transplantaciju organa, Klinike i zavodi Rebro, KBC Zagreb).

1990.    DNA tipizacija antigena HLA sustava (Laboratorij za tipizaciju, Urološka klinika, Zavodi i klinike Rebro, KBC Zagreb).

1991.    Transplantacija rožnice (Zavod za oftalmologiju, Opća bolnica "Sveti Duh", Zagreb).

1993.    Simultana transplantacija bubrega i pankreasa (Klinika za kirurgiju, KBC Rijeka).

1993.    Uzimanje kosti od umrle osobe za masivne transplantate kosti (Klinika za ortopediju, Lovran).

1995.    Lions hrvatska očna banka (Zavod za oftalmologiju, Opća bolnica "Sveti Duh", Zagreb).

1996.    Početak rada Hrvatske donorske mreže sa sjedištem u Puli.

1998.    Imenovanje transplantacijskih koordinatora u bolnicama u Hrvatskoj.

2000.    Imenovanje nacionalnog koordinatora.

2001.    Segmentalna transplantacija jetre od živog davatelja (Klinika za pedijatriju i Klinika za kirurgiju, Klinike i zavodi Rebro, KBC Zagreb).

2002.    Transplantacija pluća (Klinika za plućne bolesti Jordanovac, Zagreb).


Mr. sc. dr. Igor Povrzanović

TRANSPLANTACIJSKI KOORDINATOR I NJEGOVA ULOGA

 

Borba, koja ima za svrhu odgoditi smrt,
vrijedna je punog angažmana

(Britanski književnik, nobelovac Elias Canetti)

Za razliku od transplantacije od živih davatelja, transplantacija od umrlih osoba je sigurnija i manje rizična. Presađivanje od umrle osobe je nekoliko puta jeftinije od one sa živog davatelja. Presađivanje od živih srodnih davatelja u našoj zemlji ne bi trebalo prijeći stopu od 5%. Nedostatak kadaveričnih organa otvorilo bi put prema presađivanju od emocionalno vezanih ili drugih nesrodnih davatelja, što bi dodatno zakompliciralo i poskupjelo prikupljanje organa i imalo nepredvidive posljedice koje ne bi u cijelosti mogle biti kontrolirane. Nije, naime, opravdano uzimanje organa ili dijelova organa od živih davatelja s izlikom da se ne može uspostaviti učinkoviti organizacijski sustav prikupljanja s umrlih osoba1.

Temelj dobivanja organa radi presađivanja je stanje moždane smrti. Ona u potpunosti predstavlja plod sve većih medicinskih znanja i usavršavanja medicinske tehnologije. Potrebno je imati na umu da je poznavanje moždane smrti i održavanje respiracije, hemodimamike i funkcije organa omogućilo dobivanje organa za presađivanje, a nije potreba za organima bila razlog za spomenute dosege. 95% hospitalnih moždanih smrti događa se u jedinici intenzivnog liječenja, urgentnom traktu i pedijatrijskoj jedinici intenzivnog liječenja2.

Neke zemlje s razvijenom transplantacijom imaju tzv. pitsburški sindrom1, u kojem se većina napora ulaže u usavršavanje transplantacijskih tehnika, a malo na uspostavljanje načina kako da se dođe do kadaveričnih organa, što bi morao činiti temelj transplantacije u svakoj zemlji.

Moždane smrti u svakoj zemlji ima najmanje 50 na milijun stanovnika ili

Tajna uspješnosti u transplantaciji vrednuje se po tome koliko je potencijalnih davatelja pretvoreno u stvarne. Visoka stručnost zdravstvenih profesionalaca, njihova visoka etičnost i motiviranost, kao i dobra organizacija unutar ustanove i podrška rukovodećih struktura karakterizira bolničku ustanovu koja je uspješna u prikupljanju kadaveričnih organa.

Idealno bi bilo dostići ove razine vrijednosti:

Nedovoljno pomno odabrani i tretirani davatelji i naglašeno suboptimalni kvalitet organa povećavaju smrtnost i morbiditet primatelja i bitno poskupljuju čitav proces. Naime, 20-75% donora u stanju moždane smrti gubi se neprepoznavanjem, 20-30% se gubi lošom selekcijom, a 25% davatelja gubi se u nekoliko prvih sati nakon moždane smrti.

Povijest početka djelovanja koordinatora i njegove uloge potječe iz ranih 70-ih godina u SAD-u s istovremenim djelovanjem tek nekoliko koordinatora u Europi, 1979. godine u Holandiji pa Vel. Britaniji i Njemačkoj i nakon toga i u drugim zemljama Zapadne Europe; krajem 80-ih godina u Španjolskoj, Italiji i Portugalu i devedesetih godina u Hrvatskoj. Osoba i funkcija koordinatora je, dakle, proizvod američkog zdravstvenog sustava. Ubrzo se shvatilo da i drugo medicinskog osoblje, osim liječnika, može taj posao raditi vrlo uspješno. U Europi su liječnici takav način održali do sredine 70-ih godina, a kasnije su i oni taj posao predali drugom osoblju.

Ima nekoliko tipova koordinatora: onih koji se bave davaocima i primaocima (primjeri: Austrija, Belgija, …), onih koji se brinu samo o davaocima (Francuska, Njemačka, Hrvatska, …) ili pak isključivo o primaocima (takve ima Švedska, Danska, V. Britanija, …). Transplantacijski koordinatori također se razlikuju prema tome da li su smješteni u bolnici, da li povremeno ulaze u bolnicu ili pak uopće tamo ne zalaze, već procesom rukovode iz svojih vanjskih ureda i surađuju s bolničkim osobljem. U Europi i Australiji koordinatori su uglavnom u bolničkim ustanovama i transplantacijskim centrima, a u SAD su većinom neovisni o transplantacijskim centrima (OPO, organ procurement management organization).

Mnoge zemlje su već odavno utemeljile mrežu transplantacijskih koordinatora kao najučinkovitiji sustav, kako bi se aktivno otkrivali potencijalni davaoci organa, tj. umrle osobe u stanju moždane smrti3. Danas se kaže da je transplantacijski koordinator u tretmanu pitsburškog sindroma ono što je imunosupresor u liječenju transplantiranog bolesnika1.

Bolnički koordinatori u užem smislu su liječnici ili medicinsko osoblje u djelomičnom ili punom radnom vremenu, koji obilaze jedinice intenzivnog liječenja kirurgije, interne, neurologije, neurokirurgije, hitne traktove, konzultiraju registre primljenih i umrlih bolesnika i obavezno prijavljuju sumnju na moždanu smrt (potencijalne donore). Oni neprestano razgovaraju s bolničkim osobljem na raznim lokacijama i prikupljanju obavijesti o eventualnim potencijalnim, zanemarenim, izgubljenim, nedetektiranim ili stvarnim davateljima. Osnovna zadaća koordinatora je dobra komunikacija – to su ključne osobe u distribucijskom procesu.

Širokog je spektra i razgranata uloga koordinatora: